Το αναπόφευκτο των μεταλλάξεων. Πώς αναδύονται νέα στελέχη κορωναϊού

© Εικόνα του RIA Novosti Depositphotos/vchalup2 

 

Ένας ιός με ένα μόριο RNA μέσα - RIA Novosti, 1920, 21.12.

ΜΟΣΧΑ, 21 Δεκ - RIA Novosti, Τατιάνα Πιχουγκίνα. Περισσότερα από εκατό χιλιάδες γονιδιώματα του SARS-CoV-2, ο αιτιολογικός παράγοντας του COVID-19, έχουν αποκωδικοποιηθεί στον κόσμο. Αυτό μας επιτρέπει να παρακολουθούμε κυριολεκτικά την εξέλιξη του ιού σε πραγματικό χρόνο. Οι επιστήμονες έχουν βρει μέχρι στιγμής κυρίως τυχαίες μεταλλάξεις σημείων που δεν επηρεάζουν την ασθένεια και τη μετάδοση του ιού. Ωστόσο, μπορεί να προσαρμοστεί στα αντιιικά φάρμακα αλλάζοντας το γονιδίωμα, συμπεριλαμβανομένων των ζωτικών περιοχών.

Η προσαρμογή συμβαίνει στη φύση, αλλά οι συνθήκες και οι συνέπειές της είναι ελάχιστα κατανοητές. Μιλήσαμε για όλα αυτά με τον ιολόγο Alexander Gorbalenyi, καθηγητή στη Σχολή Βιομηχανικής και Βιοπληροφορικής, στο Κρατικό Πανεπιστήμιο της Μόσχας Lomonosov -. και στο Ιατρικό Κέντρο του Πανεπιστημίου του Λάιντεν (Ολλανδία).

- Alexander Evgenievich, προτείνετε να εξετάσουμε τη μεταβλητότητα του γονιδιώματος SARS-CoV-2 στο πλαίσιο των σχετικών κοροναϊών και ακόμη και των ευρύτερων - nidovirus, μιας ειδικής ομάδας ιών RNA. Εξηγήστε, παρακαλώ, τι μας δίνει;

- Τώρα ακολουθούν κυρίως αλληλουχίες και μελετούν τα γονιδιώματα των παραλλαγών SARS-CoV-2 που κυκλοφορούν στον ανθρώπινο πληθυσμό και ορισμένα ζώα που έχουν μολυνθεί από ανθρώπους. Αλλά αυτός ο ιός έχει έναν μεγάλο κύκλο συγγενών μεταξύ των νιδοϊών που μολύνουν μια μεγάλη ποικιλία ζωντανών οργανισμών, όχι μόνο των ανθρώπων. Και μεταξύ αυτών υπάρχει μεταβλητότητα σε πολύ μεγαλύτερη κλίμακα. Η Αναστασία Γκουλιάεβα, υπερασπίστηκε πρόσφατα τη διατριβή της στην ομάδα μου, και ετοίμασα μια ανασκόπηση ορισμένων προτύπων μεταβλητότητας στα γονιδιώματα των νιδοϊών. Ελπίζουμε ότι θα είναι χρήσιμο για τους ερευνητές του SARS-CoV-2.

Οι Nidovirus είναι μια ειδική ομάδα (σειρά) ιών RNA που ενώνονται με την παρουσία επτά πρωτεϊνικών περιοχών που ελέγχουν την αναπαραγωγή του ιού σε ένα μολυσμένο κύτταρο. Μολύνουν θηλαστικά, συμπεριλαμβανομένων ανθρώπων, πτηνών, ερπετών, αμφιβίων, ψαριών και ποικίλων ασπόνδυλων. Σε αυτές περιλαμβάνονται η οικογένεια κορωναϊών, συγκεκριμένα το SARS-CoV-2 και 13 άλλες οικογένειες. Ο νιδοϊός της ταινίας έχει το μεγαλύτερο γονιδίωμα οποιουδήποτε ιού RNA. Το γονιδίωμα των νιδοϊών περιέχει πληροφορίες σχετικά με τις μη δομικές πρωτεΐνες που είναι υπεύθυνες για τον πολλαπλασιασμό και την έκφραση του γονιδιώματος στο κυτόπλασμα, τις δομικές πρωτεΐνες των βιριόντων, καθώς και τις πρωτεΐνες που επηρεάζουν τα ζωτικά συστήματα του κυττάρου και ολόκληρου του οργανισμού. Η γενετική συσκευή των νιδοϊών περικλείεται σε επικαλυμμένα με μεμβράνη βιριόνια.

 - Όλοι οι νιδοϊοί έχουν παρόμοια γονιδιωματική οργάνωση, αν και ορισμένες θέσεις (νουκλεοτίδια) έχουν μεταλλαχθεί δεκάδες, εκατοντάδες φορές. Αυτό υποδηλώνει ότι υπάρχουν σημαντικοί περιορισμοί στη μεταβλητότητα, όπως η αναδιάταξη γονιδίων. Γνωρίζουμε μερικές περιπτώσεις αναδιατάξεων και όλα σχετίζονται με βοηθητικά γονίδια, αν και περισσότερα από εκατό γνωστά είδη νιδοϊού έχουν απομονωθεί από διαφορετικούς οργανισμούς - σπονδυλωτά και ασπόνδυλα, τα οποία εξελίχθηκαν ανεξάρτητα και αποκλίνουν από έναν κοινό πρόγονο, ίσως εκατοντάδες εκατομμύρια χρόνια πριν. Το ίδιο ισχύει και για το SARS-CoV-2. Αντίθετα, υπάρχουν περιοχές που αλλάζουν συχνότερα σε διαφορετικούς ιούς και μπορεί να αναμένεται ότι στο SARS-CoV-2 μπορούν να αλλάξουν υπό ορισμένες συνθήκες.

- Στην αναθεώρησή μας, εφιστούμε την προσοχή στο γεγονός ότι ακόμη και σε πρωτεΐνες που είναι σημαντικές για την αναπαραγωγή του κοροναϊού, έχουν εμφανιστεί μεταλλάξεις συντηρητικών αμινοξέων υπό συνθήκες που δεν έχουμε ακόμη ανακατασκευάσει. Μιλάμε για ένζυμα αντιγραφής - RNA πολυμεράση, νουκλεοτιδυλο τρανσφεράση ή πρωτεάση. Αυτοί είναι όλοι στόχοι για τα φάρμακα. Οι προγραμματιστές τους στοχεύουν, επειδή η απενεργοποίησή τους σε πειράματα οδήγησε στην απώλεια της βιωσιμότητας του ιού. Η κατανόηση ότι οι μεταλλάξεις μπορούν να βρίσκονται στα ενεργά κέντρα αυτών των ενζύμων και ότι οι ιοί επιβιώνουν στη φύση είναι σημαντική για την ανάπτυξη αντιιικών φαρμάκων.

 

Σωματίδιο ιού SARS-CoV-2. Το RNA περικλείεται σε έναν φάκελο μεμβράνης με ακίδες πρωτεΐνης - RIA Novosti, 1920, 16.12.

© Depositphotos / NutkinsJ

- Οι ιοί μεταλλάσσονται λόγω φαρμάκων, όπως συμβαίνει με ανθεκτικά στα αντιβιοτικά βακτήρια;

- Χωρίς μεταλλάξεις, η ζωή θα ήταν αδύνατη. Εμφανίζονται συνεχώς σε όλους τους οργανισμούς, αλλά δεν μεταδίδονται όλοι στους απογόνους. Η χρήση στοχευμένων φαρμάκων κατά του ιού ή των βακτηρίων μπορεί να οδηγήσει σε θετική προσαρμοστική επιλογή από τυχαίες μεταλλάξεις, όπως αυτές που θα δώσουν στον μικροοργανισμό αντίσταση σε αυτά τα φάρμακα. Ελλείψει φαρμάκων, αυτές οι μεταλλάξεις θα απορρίπτονταν από τη λεγόμενη αρνητική φυσική επιλογή ή για άλλους λόγους.

- Συνήθως ο ιός μελετάται σε κυτταρική καλλιέργεια, εισάγονται ουσίες εκεί που αναστέλλουν την αναπαραγωγή του. Ένας από τους τομείς έρευνας για την ανάπτυξη αντιιικών φαρμάκων είναι η επιλογή του πιο ανθεκτικού ιού. Μολύνουν ένα κύτταρο με έναν ιό παρουσία ενός αναστολέα και βλέπουν ποιος απόγονος του ιού αναπαράγεται καλύτερα. Στη συνέχεια, αναλύουν τις αλλαγές στο γονιδίωμά του, προκειμένου να κατανοήσουν πόσο εύκολα ξεφεύγει ο ιός από την επίδραση των αναστολέων και τι απαιτείται για αυτό. Αυτό βοηθά να κατανοήσουμε πώς ο ιός αναπαράγεται και πώς αυτή η ουσία αλληλεπιδρά με αυτό, επιτρέποντας να βελτιώσουμε τις ιδιότητες του αντιιικού φαρμάκου. Περαιτέρω έρευνα μεταφέρεται σε ζώα. Στο σώμα, η υπό μελέτη ουσία μπορεί να υποστεί αλλαγές και ο ιός αντιμετωπίζει πολλά νέα εμπόδια στην αναπαραγωγή, επομένως τα αποτελέσματα των πειραμάτων σε κυτταρική καλλιέργεια και ζώα μπορεί να διαφέρουν. Προχωρούν σε κλινικές δοκιμές μόνο μετά από προκαταρκτικά επιτυχημένα πειράματα και όταν υπάρχει αρκετά υψηλή εμπιστοσύνη στην ασφάλεια των υπό εξέταση ουσιών.

Τέτοια εργασία έγινε στην ανάπτυξη εξαιρετικά αποτελεσματικών φαρμάκων για τον ιό HIV και ηπατίτιδας C, που σχετίζονται επίσης με ιούς που περιέχουν RNA. Το ζήτημα της ανάπτυξης αναστολέων κορωναϊού προέκυψε μετά την επιδημία SARS του 2003, αλλά το πεδίο της έρευνας ήταν περιορισμένο. Δεν είμαι σίγουρος ότι εκείνη την εποχή η «διαφυγή» του ιού από τους αναστολείς των ενζύμων μελετήθηκε συστηματικά. Τώρα το κύμα ενδιαφέροντος για αυτό είναι πολύ μεγάλο.

Γονιδίωμα SARS-CoV-2 - RIA Novosti, 1920, 12.16.

- Αρκετά εκατομμύρια βιζόν που έχουν μολυνθεί από το SARS-CoV-2 έχουν καταστραφεί σε αγροκτήματα στη Δανία. Βρήκαν μεταλλάξεις που θα μπορούσαν να είναι επικίνδυνες εάν μεταδοθούν στους ανθρώπους.

- Σε απομονώσεις του SARS-CoV-2, που απομονώθηκαν από βιζόν στη Δανία, εντοπίστηκαν ορισμένες σπάνιες μεταλλάξεις, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που προκαλούν αλλαγές στα αμινοξέα στην πρωτεΐνη S (η πρωτεΐνη ακίδα με την οποία ο ιός εισέρχεται στο κύτταρο. Σ Σ).. Δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι αυτές οι μεταλλάξεις κατέστησαν τον ιό πιο παθογόνο ή αύξησαν την μετάδοση του μεταξύ των ανθρώπων. Δεδομένου ότι υπήρχαν τρεις φορές περισσότερα βιζόν στη Δανία από τα άτομα, οι αρχές ήταν απρόθυμες να αναλάβουν κινδύνους ακόμη και ελλείψει αξιόπιστων δεδομένων σχετικά με τις ιδιότητες αυτών των μεταλλάξεων. Ως αποτέλεσμα, σκοτώθηκαν εκατομμύρια βιζόν. - Απλά, για σιγουριά.

- Αλλά είναι γνωστό ότι ο ιός είναι πιο πιθανό να μεταλλαχθεί στο σώμα κάποιου ζώου παρά στους ανθρώπους.

- Πιστεύεται ότι όταν ένας ιός μεταπηδά από το ένα είδος ξενιστή στο άλλο, για παράδειγμα, από ένα άτομο σε ένα ζώο ή το αντίστροφο, μπορεί να παρατηρηθεί μια επιταχυνόμενη εξέλιξη αυτού του ιού. Αυτό συμβαίνει μόνο εάν ο νέος κεντρικός υπολογιστής για αυτόν τον ιό είναι σημαντικά διαφορετικός από τον προηγούμενο. Λέγεται συνήθως ότι σε αυτήν την περίπτωση ο ιός προσαρμόζεται στον ξενιστή υπό την επίδραση της θετικής επιλογής. Είναι σημαντικό οι μεταλλάξεις που συμβάλλουν σε αυτό να μην συσσωρεύονται με τυχαίο τρόπο.

Βλέπουμε το SARS-CoV-2 να μεταλλάσσεται πολύ αργά και τυχαία σε ανθρώπους χωρίς εμφανή θετική επιλογή. Οι άνθρωποι έχουν μολύνει βιζόν πολλές φορές σε διαφορετικές χώρες και δεν έχω ακούσει για τον ιό σε βιζόν που υποβάλλεται σε προσαρμοστική επιλογή. Φαίνεται ότι για αυτόν τον ιό δεν υπάρχει σημαντική διαφορά μεταξύ αναπαραγωγής σε βιζόν ή σε ανθρώπους. Αυτό σημαίνει ότι δεν υπάρχουν ειδικές μεταλλάξεις του SARS-CoV-2 στα βιζόν, όπως στον άνθρωπο, πιθανότατα δεν θα συμβούν εάν δεν αλλάξουν οι συνθήκες αλληλεπίδρασης αυτού του ιού με τους ξενιστές του.

- Στον ανθρώπινο πληθυσμό, είναι ευρέως διαδεδομένη μια παραλλαγή του κοροναϊού με μετάλλαξη στην πρωτεΐνη S - D614G. Υπάρχει η πιθανότητα εκείνη που επέτρεψε τη μόλυνση να εξαπλωθεί στους ανθρώπους. Από όσο καταλαβαίνω, το ενδιαφέρον για μεταλλάξεις σε αυτό το γονίδιο οφείλεται στο γεγονός ότι μπορούν να μειώσουν την αποτελεσματικότητα των εμβολίων που χρησιμοποιούν την πρωτεΐνη S ή το θραύσμα της για να προκαλέσουν μια ανοσοαπόκριση.

- Μιλάμε για μια παραλλαγή αντικατάστασης ασπαρτικής με γλυκίνη στην πρωτεΐνη S, στην οποία έχει αφιερωθεί ένας τεράστιος αριθμός άρθρων. Υπάρχουν κάποιες διαφορές μεταξύ των αρχικών και των μεταλλαγμένων παραλλαγών, που μπορούν να παρατηρηθούν κατά τη διάδοση του ιού σε κυτταρική καλλιέργεια, κατά τη διάρκεια της ανάλυσης ακτίνων Χ της χωρικής δομής της S-πρωτεΐνης, αλλά αν συνδέονται με οποιονδήποτε τρόπο με σημαντικές αλλαγές στην παθογένεια και τη μεταδοτικότητα είναι μια ανοιχτή ερώτηση. Δεν υπάρχουν τέτοια δεδομένα. Και οι άνθρωποι ανησυχούν μόνο για αυτές τις πτυχές, για την ασθένεια ακόμη περισσότερο, καθώς μπορεί να οδηγήσει σε μια σοβαρή μορφή ασθένειας και ακόμη και θάνατο. Πιστεύω ότι αυτή η μετάλλαξη D614G είναι ατύχημα, δεν έχει προσαρμοστικά πλεονεκτήματα σε σχέση με την αρχική παραλλαγή. Είναι πολύ απίθανο να επηρεάσει την παθογένεια.

- Σε μια συνέντευξη τον Μάιο, είπατε ότι αυτός ο ιός μπορεί να κυκλοφορήσει σταθερά στον πληθυσμό μας, όπως και άλλοι ανθρώπινοι κορωναϊοί. Έχει αλλάξει η γνώμη σας;

- Την Άνοιξη, παρατηρήσαμε την ανεξέλεγκτη εξάπλωση του SARS-CoV-2, δεν μπορούσαμε να το σταματήσουμε. Υπό αυτήν την έννοια, θα έπρεπε να έχει γίνει ένας φυσικός ιός που κυκλοφορεί, όπως τέσσερις άλλοι ανθρώπινοι κορωναϊοί: HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-HKU1 και HCoV-NL63. Ελπίζω ότι εάν συμβεί αυτό, η νοσηρότητα της λοίμωξης SARS-CoV-2 στους ανθρώπους θα μειωθεί με την πάροδο του χρόνου. Η ανάπτυξη της νόσου εξαρτάται τόσο από το άτομο όσο και από το SARS-CoV-2. Στις περισσότερες περιπτώσεις, κατά τη διάρκεια της λοίμωξης, δεν παρατηρούνται ορατές συνέπειες - αυτή είναι μια ασυμπτωματική λοίμωξη, λιγότερο συχνά αναπτύσσεται η ασθένεια. Ελπίζω ότι μόλις συναντήσουν αυτόν τον ιό ή εμβολιαστούν, οι άνθρωποι θα αποκτήσουν ανοσία, αν και πολύ αδύναμη, αλλά θα επηρεάσει το αποτέλεσμα οποιασδήποτε νέας αλληλεπίδρασης με το SARS-CoV-2. Σε αυτήν την περίπτωση, ο ίδιος ο ιός μπορεί να μην αλλάξει και η αλληλεπίδραση θα γίνει πολύ λιγότερο παθογόνος. Σε μια τέτοια κατάσταση, η μετάδοση αυτού του ιού στον ανθρώπινο πληθυσμό δεν θα θεωρείται πλέον ως λοίμωξη που απαιτεί έκτακτα μέτρα, τα οποία τώρα εισάγονται σε πολλές χώρες. Ελπίζω ότι θα συνεχίσουν να διατίθενται κονδύλια για τη μελέτη του SARS-CoV-2, των κοροναϊών και άλλων νιδοϊών. Αυτό είναι σημαντικό αν θέλουμε να μάθουμε από την τρέχουσα πανδημία.

https://ria.ru/20201221/covid-19-1589480273.html